Mikroadata{0}}pagrįstas biologinis jutimas: mechanizmai, klinikiniai pritaikymai ir vertimo iššūkiai

1. Apžvalga

Mikroadatos (MN) yra minimaliai invaziniai mikroskopiniai odos{0}}sąsajos įrenginiai, kurie neskausmingai įsiskverbia į raginį sluoksnį. Jie plačiai naudojami transderminiam vaistų tiekimui ir odos intersticinio skysčio (ISF) ekstrahavimui. Oda, kaip didžiausias žmogaus organas, išlaiko daug metabolitų, baltymų, jonų ir patogeninių biomarkerių intersticiniame skystyje, kuris gali tiksliai atspindėti fiziologinę ir patologinę būklę bei palaikyti ligos prognozę, dinamišką stebėjimą ir farmakodinaminį vertinimą. Palyginti su įprastiniu veninio kraujo paėmimu ir pirštų galiukų testavimu, mikroadatų technologija pasižymi minimaliu invaziškumu, neskausmingu veikimu, lengvu valdymu ir ilgalaikiu nepertraukiamu stebėjimu, todėl idealiai tinka lėtinių ligų gydymui, sveikatos priežiūrai namuose ir terapiniam stebėjimui realiu laiku.

Tradiciškai mikroadatos pirmiausia buvo naudojamos kaip transderminis vaistų ir vakcinų tiekimo nešiklis. Pastaraisiais metais šioje srityje įvyko reikšmingas paradigmos pokytis: mikroadatos vis dažniau kuriamos kaip didelio našumo-biologinio jutimo platformos, skirtos didelio-našumo, greito ir tikslaus ligų diagnozavimo ir sveikatos stebėjimo tikslais. Pažangūs jutimo būdai ir struktūrinis optimizavimas iš esmės pagerino MN-pagrįstų biosensorių tikslumą, tikslumą ir jautrumą, suteikdami naują techninį būdą individualiai medicinai, priežiūros testavimui ir nuotoliniam sveikatos valdymui.

2023 m. rugsėjo 26 d. tyrimų grupė, vadovaujama profesoriaus Ryano F. Donnello iš Belfasto Karalienės universiteto paskelbė išsamią apžvalgą pavadinimuMikroadata{0}}pagrįstas biologinis jutimasinNature Reviews Bioinžinerija, su dr. Lalitkumar K. Vora kaip pirmasis autorius. Šis svarbus darbas sistemingai plėtojo mikroadatinio biosensavimo techninę klasifikaciją, jutimo mechanizmus, klinikinius scenarijus ir transliacines kliūtis, nustatydamas autoritetingas teorines technologinės iteracijos ir pramoninio vertimo rekomendacijas.

2. Biologiškai jautrių mikroadatų klasifikacija ir veikimo mechanizmai

Mikroadatos sukuria trumpalaikius mikrokanalus ant odos paviršiaus, kad būtų galima sistemiškai transderminiu būdu tiekti vaistus ir vakcinas, išgauti odos intersticinį skystį ir sekti kraują arba veikti kaip in{0}}situ odos elektrodai biosignalams aptikti realiuoju laiku. Jie gali būti klijuojami kaip lipnūs pleistrai ilgalaikiam stebėjimui- arba naudojami su rankiniais aplikatoriais, kad būtų galima greitai paimti ir įvesti mėginius. Atsižvelgiant į medžiagos savybes, konstrukcinį dizainą ir jutimo principus, šeši pagrindiniai mikroadatų tipai yra plačiai taikomi atliekant biologinį jutimą su skirtingais našiais ir taikymo scenarijais.

2.1 Tvirtos mikroadatos

Kaip anksčiau sukurtas mikroadatų tipas, kietos mikroadatos daugiausia gaminamos iš nerūdijančio plieno arba titano ėsdinant arba pjaustant lazeriu, pasižyminčios paprasta struktūra ir dideliu mechaniniu stabilumu. Jie taiko dviejų-pakopų mėginių ėmimo strategiją: mikroadatos prasiskverbia per odą, sudarydamos mikrokanalus, tada pašalinamos, o po to ISF surenkama per neigiamą slėgį arba sugeriančias membranas. Nepaisant brandžios gamybos ir mažų sąnaudų, santykinai mažas mėginių ėmimo efektyvumas riboja jų taikymą didelio-tikslumo kelių{4} biologinių žymenų aptikimui.

2.2 Dengtos mikroadatos

Dengtos mikroadatos yra funkcinės patobulintos kietų mikroadatų versijos. Substratai yra nerūdijantis plienas, silicis ir polimerai, tokie kaip polikarbonatas ir PLA. Funkcinės dangos su metalo nanodalelėmis arba specifinėmis biologinio atpažinimo molekulėmis yra modifikuojamos ant adatų paviršių, kad būtų naudojami kaip elektrocheminiai elektrodai. Jie leidžia tikslingai aptikti gliukozę, inkstų funkcijos žymenis, periferinių arterijų ligų biomarkerius ir naviko rodiklius lėtinių ligų stebėjimui ir naviko atrankai. Nepaisant to, dėl biologinio suderinamumo rizikos ir dangos atsiskyrimo, kai ilgalaikis -prilipimas prie odos, reikia toliau optimizuoti medžiagą.

2.3 Porėtos mikroadatos

Akytosios mikroadatos yra specializuotas kietų mikroadatų potipis, pagamintas mikro{0}}formavimo būdu, kai porogenai įterpiami į polimerų matricas. Įprastos medžiagos yra foto kietinama metakrilato derva, celiuliozės acetatas ir biologiškai skaidomas PLGA. Porėta mikrostruktūra sustiprina kapiliarų veikimą ir pagreitina ISF absorbciją be papildomos vakuuminės įrangos. Jie plačiai taikomi elektrocheminiam gliukozės stebėjimui ir odos fiziologinių parametrų vertinimui, derinant didelį mėginių ėmimo efektyvumą, palankų biologinį suderinamumą ir biologinį skaidumą.

2.4 Tuščiavidurės mikroadatos

Tuščiavidurės mikroadatos yra vienos iš kliniškai brandžiausių tipų, pagamintos iš metalo, silicio arba akrilato dervos su centriniais mikrokanalais. Jie išgauna ISF ir atsekia kraują per kapiliarinę jėgą arba neigiamą slėgį, todėl gaunamas didesnis mėginio tūris ir didesnis stabilumas nei kietos mikroadatos. Tinka labai-tiksliui medicininei stebėsenai ir terapiniam vaistų aptikimui, jiems reikia ilgo vakuumo, kad būtų imami dideli -tūrio mėginiai, todėl aptikimo ciklai yra gana ilgi.

2.5 Hidrogelio mikroadatos

Hidrogelio mikroadatos, pagamintos iš kryžminių{0}}hidrofilinių polimerų, puikiai sugeria ir sulaiko skystį. Įkišus į odą, jie greitai sugeria intersticinį skystį ir sudaro stabilias in-hidrogelio sistemas, skirtas dideliam-tūrio mėginių ėmimui ir ilgalaikei{4}}stebėjimui. Tačiau sąveika tarp tam tikrų metabolitų ir hidrogelio matricų gali sukelti biožymenų praradimą ir aptikimo nukrypimą, todėl prieš atliekant ex vivo analizę prireiks sudėtingų išankstinio apdorojimo procedūrų.

2.6 Tirpstamosios mikroadatos

Tirpios mikroadatos yra pagamintos iš biologiškai suderinamų polimerų, įskaitant hialurono rūgštį ir PVP. Jie visiškai ištirpsta prasiskverbę į raginį sluoksnį be likutinių žaizdų, todėl užtikrinamas itin-saugus neinvazinis mėginių ėmimas ir vaistų pristatymas. Idealiai tinka vaikams, jautriai odai ir namų savi{4}}stebėjimo scenarijams, jie yra pagrindinė naujos-kartos minimaliai invazinio biologinio jutimo tyrimų kryptis.

3. Mikroadatinių platformų integruotos biosensing technologijos

Pažangus mikroadatų biologinis jutimas remiasi gilia įvairių mikroadatų struktūrų ir jutimo būdų integracija, kuriant in{0}}situ, realiu-laiku ir didelio našumo{2}}aptikimo sistemas. Keturios pagrindinės jutimo technologijos yra plačiai taikomos siekiant palaikyti vieno-tikslaus tikslo aptikimą ir kelių{5}}taikinių lygiagrečią analizę.

3.1 Elektroninis jutiklis

Elektroninis jutiklis dažniausiai derinamas su hidrogeliu, porėtomis ir tuščiavidurėmis mikroadatomis, kad būtų galima stebėti ISF komponentus, odos barjero funkciją ir elektrolitų balansą. Analitės yra praturtintos ant elektrodų paviršių taikant atvirkštinę jonoforezę, kad būtų galima atlikti ex-kiekybinę analizę, arba optimizuotos in-situ-aptikimui realiuoju laiku. Išnaudodama natūralų žmogaus odos laidumą, kad susidarytų stabilios uždaros grandinės, ši technologija yra pagrindinė nešiojamų mikroadatinių jutiklių sistema.

3.2 Elektrocheminis jutimas

Kaip labiausiai subrendęs ir pagrindinis būdas, elektrocheminis jutimas modifikuoja mikroadatinius elektrodus su funkcinėmis dangomis. Specifinės biocheminės reakcijos tarp dangų ir biožymenų sukelia potencialius arba srovės pokyčius, kad būtų galima kiekybiškai nustatyti gliukozės, pieno rūgšties, vaisto koncentraciją ir jonus. Jis pasižymi greitu atsaku, dideliu jautrumu ir puikiu nešiojamumu, kad būtų galima stebėti klinikinę priežiūrą.

3.3 Optinis jutiklis

Optinis jutiklis dažniausiai yra integruotas su tuščiavidurėmis mikroadatomis, kad būtų sukurtos optofluidinės aptikimo sistemos. Ultra-mikro ISF mėginiai palaiko labai-tikslią terapinių vaistų stebėjimo analizę. Ši technologija, apimanti lūžio rodiklio, fluorescencijos, sugerties ir poliarizacijos aptikimo mechanizmus, pasižymi plačiu aptikimo diapazonu, dideliu specifiškumu ir anti-elektromagnetinių trukdžių galimybe, kad būtų galima atlikti didelio-tikslumo ne{6}}invazinius tyrimus.

3.4 Ramano jutimas

Remdamasis paviršiaus -patobulinta Ramano spektroskopija (SERS), Ramano jutiklis modifikuoja mikroadatas sidabro nanodalelėmis, aukso nanogėlėmis ir specialiais atpažinimo zondais, kad sustiprintų signalo intensyvumą. Tai įgalina in-situ realiu laiku{3}}stebėti gliukozės, metabolitų ir vaistų pėdsakus ant odos, pasižyminti išskirtiniu specifiškumu ir anti-interferencijomis, kad būtų galima aptikti didelio-jautrumo mikro-mėginius.

4. Pagrindinės klinikinės programos

Dėl minimalaus invaziškumo,{0}}nepertraukiamumo realiuoju laiku ir perkeliamumo privalumai mikroadatiniai biojutikliai buvo plačiai taikomi lėtinių ligų gydymui, navikų diagnostikai, infekcinių ligų patikrai, vaistų stebėjimui ir neatidėliotinų atvejų aptikimui, suteikiant galimybę individualizuoti mediciną ir nuotolinę sveikatos priežiūrą.

4.1 Kelių-sluoksnių ne-invazinis kūno skysčių jutimas

Mikroadatos tiksliai ištraukia paviršinį ir giluminį odos ISF ir atpažįsta kraują, pakeičiant invazinę venų punkciją. Jie yra brandžiai taikomi dinamiškam gliukozės kiekio kraujyje valdymui sergant diabetu, užtikrinant nuolatinį ir stabilų duomenų palaikymą su minimaliu skausmu ir dideliu pakartojamumu.

4.2 Greita navikų ir infekcinių ligų diagnostika

Mikroadatos tiksliai nukreiptos į naviko mikroaplinką ir vietinius infekcijos pažeidimus, kad užfiksuotų specifinius biologinius žymenis, įskaitant tirozinazę nuo melanomos, pieno rūgštį nuo odos vėžio ir antikūnus nuo COVID-19. Jie leidžia greitai ir tiksliai atlikti ankstyvą atranką ir terapinį įvertinimą.

4.3 Terapinis vaistų stebėjimas ir tikslus vaistų vartojimas

Ši technologija dinamiškai stebi antibiotikų, anti-vaistų nuo lėtinių ligų ir levodopos koncentraciją ISF, realiu laiku įvertina farmakodinaminį poveikį ir vadovauja individualiai koreguojant dozę, veiksmingai išvengiant nepakankamo veiksmingumo ar vaistų perdozavimo ir pagerinant klinikinių vaistų saugumą.

4.4 Ilgalaikis nuolatinis fiziologinis ir patologinis stebėjimas

Diabetu sergantiems pacientams ir pooperacinės reabilitacijos populiacijoms naudojant mikroadatinius biojutiklius galima nuolat stebėti gliukozės, elektrolitų ir metabolitų kiekį bet kokiu oru, fiksuoti subtilius ligos svyravimus ir palaikyti ilgalaikį -ligos valdymą bei prognozę.

4.5 Nešiojamo intelektualaus sveikatos stebėjimas

Sukurti keli nešiojami mikroadatų jutimo prototipai, skirti{0}}sekti gliukozės, pieno rūgšties ir alkoholio kiekį realiuoju laiku. Belaidis duomenų perdavimas sinchronizuoja sveikatos rodiklius su išmaniųjų telefonų terminalais, kad būtų užtikrintas nepriklausomas namų stebėjimas ir nuotolinis gydytojo stebėjimas-.

4.6 Neatidėliotinas medžiagos perdozavimo nustatymas

Itin{0}}labai jautrūs mikroadatiniai biojutikliai padeda atlikti ankstyvą greitą opioidų ir neurotoksinių medžiagų patikrą, teikdami techninę pagalbą ankstyvam piktnaudžiavimo narkotikais įsikišimui ir visuomenės sveikatos rizikos kontrolei.

5. Vertimo ir komercializavimo svarstymai

Nepaisant didelio klinikinio potencialo, pramoninis mikroadatų biosensavimo vertimas susiduria su daugybe techninių, klinikinių, reguliavimo ir inžinerinių kliūčių.

5.1 Klinikinės veiklos patikrinimas nuolatiniam stebėjimui

Skirtingai nuo parduodamų ilgų{0}}implantuojamų CGM prietaisų, nauji tuščiaviduriai mikroadatiniai amperometriniai jutikliai baigė klinikinius tyrimus su 10 cukriniu diabetu sergančių pacientų, 72 -valandų kliniškai tiksliai stebint gliukozės kiekį ir palankią paciento toleranciją, taip patvirtinant ilgalaikį MN jutimo sistemų klinikinį patikimumą.

5.2 Paskirstytos nuotolinės medicinos įgalinimas

Nešiojami mikroadatiniai įrenginiai palaiko nuotolinį namų stebėjimą ir belaidį duomenų perdavimą, optimizuoja medicininių išteklių paskirstymą ir prisitaiko prie paprastų medicinos paslaugų ir nuotolinių sveikatos paslaugų, pagreitina pramonės -universitetų- mokslinių tyrimų komercinį bendradarbiavimą.

5.3 Aptikimo diapazonas ir kalibravimo optimizavimas

ISF mėginių ėmimas naudojant mikroadatas leidžia išvengti kraujo užteršimo ir sudėtingų kalibravimo problemų. Dabartinės sistemos gali aptikti daugiau nei 25 biologinius žymenis per kelias sekundes ar minutes, o penki MN{2}}pagrįsti biojutikliai pradėti klinikiniuose tyrimuose. Nuolatinis ISF-kraujo biožymenų koreliacijos modelių optimizavimas dar labiau pagerina aptikimo tikslumą.

5.4 Energijos vartojimo ir duomenų saugumo valdymas

Didelio-tikslumo prietaisai su siurbliais, optiniais ir elektroniniais komponentais kenčia dėl didelio dydžio, didelių energijos sąnaudų ir didelių gamybos sąnaudų, o tai riboja vienkartinių gaminių populiarumą. Tuo tarpu standartizuotas sveikatos duomenų rinkimo, perdavimo, šifravimo ir saugojimo sistemas reikia toliau tobulinti, kad būtų užtikrintas duomenų privatumas ir saugumas.

5.5 Paciento priėmimas ir gebėjimas prisitaikyti

Komerciniams prietaisams reikalingas supaprastintas valdymas ir minimalus mokymas naudoti namuose. Didelis-klinikinių tyrimų pavyzdys yra būtinas norint patikrinti įrenginio patikimumą ir optimizuoti sukibimą su oda bei grįžtamojo ryšio mechanizmus, kad būtų pagerinta naudotojo patirtis.

5.6 Biologinės saugos rizikos prevencija ir kontrolė

Nors mikroadatos įsiskverbimas laikinai sutrikdo raginį sluoksnį, mikrobinės infekcijos rizika yra labai maža dėl minimalių mikro{0}žaizdų ir odos imuninės apsaugos. Standartizuoti aseptiniai gamybos procesai yra pagrindinis pramonės atnaujinimo tikslas.

5.7 Reguliavimo sistemos tobulinimas

Pasaulyje nebuvo išleistos specialios reguliavimo gairės dėl mikroadatinių biosensorių. FDA paskelbė reglamentuojančias nuostatas dėl kosmetikos mikroadatinių gaminių, kurios bus svarbios nuorodos patvirtinant MN{1}}pagrįstus medicininius jutimo prietaisus, kurių pramonės standartizavimas vis dar vyksta.

6. Ateities plėtros tendencijos ir perspektyvos

Iš vieno vaistų tiekimo įrankio tobulinama mikroadatų technologija tapo daugiafunkcine medicinos platforma, apimančia vaistų pristatymą, mėginių ėmimą, jutimą ir stebėjimą. Tymų ir raudonukės mikroadatų pleistrai buvo pradėti klinikiniuose tyrimuose, kurių imuninis veiksmingumas yra lygiavertis tradicinei poodinei injekcijai ir geresnis pacientų sutikimas. Pirmaujantys pasauliniai pleistrų gamintojai įgyvendino GMP-atitinkamą didelio masto{4}}mikroadatinių prietaisų gamybą.

Nešiojamų biologinio jutimo prietaisų rinka viršijo 12 milijardų JAV dolerių, o po-pandemijos atliekamų priežiūros testų-ir nuotolinio sveikatos stebėjimo-paklausa toliau plečiasi, atverdama plačias mikroadatinio biologinio jutimo rinkos perspektyvas. Šiuo metu technologijų plėtroje vis dar dominuoja akademiniai tyrimai, o pramoninis vertimas atsilieka.

Ateityje plėtra sutelkta į penkias kryptis: miniatiūrizavimą, lengvą ir mažą{0}}masinę gamybą; biomarkerių aptikimo spektro išplėtimas; integracija su daiktų internetu, dideliais duomenimis ir dirbtinio intelekto algoritmais, siekiant sukurti uždarojo ciklo išmaniąsias sveikatos valdymo sistemas; ilgalaikių sukibimo su oda saugos sistemų tobulinimas; ir klinikinės transformacijos bei standartizavimo paspartinimas, bendradarbiaujant pramonės-universitetams. Naudojant brandžias technologijas ir reguliavimo sistemas, mikroadatinis biologinis jutimas taps pagrindine pagalbine individualizuotos medicinos ir išmaniųjų namų sveikatos priežiūros technologija.