Anotacija

Patologiniai randai{0}}apimantyshipertrofiniai randai (HS)irkeloidai-reiškia nenormalų žaizdų gijimo atsaką, kuriam būdingas per didelis fibroblastų proliferacija ir kolageno nusėdimas. Kiekvienas įprastinis gydymas (fizinis, farmakologinis, chirurginis) turi reikšmingų apribojimų. Intralezinė injekcija per poodines adatas, nors ir įprasta, kenčia nuoskausmas, blogas paciento sutikimas, netolygus vaistų pasiskirstymas ir audinių trauma. Mikroadatos (MN) atsirado kaip transformatoriustransderminė vaistų tiekimo sistema (TDDS)kuris įveikia raginio sluoksnio barjerą ir leidžianeskausmingas, vienodas, didelis{0}}biologinis prieinamumasvaistų nusėdimas su minimaliu invaziškumu. Šiame straipsnyje pateikiama išsami MN klasifikacijos apžvalga, didėjantis jų vaidmuo gydant patologinius randus, -apimantis vaistų tiekimą, genų terapiją, fotodinaminę terapiją (PDT) ir derinimo strategijas{2}}ir atsirandantis jų potencialasankstyva randų prevencija.

1. Įvadas: Patologinio rando iššūkis

Patologiniai randai atsiranda, kai žaizdų gijimo kaskada pakrypsta į per didelę fibrozę. Nors vidutinio sunkumo randai yra normalus reparatyvinis atsakas, nenormalus signalizavimas paverčia jį HS arba keloidinėmis -sąlygomis, kurios sukeliafunkcinis sutrikimas, deformacija, skausmas ir niežulys. Dabartiniai gydymo būdai apima fizinę terapiją, farmakoterapiją, biologinius vaistus ir chirurgiją, tačiau kiekvieną iš jų riboja veiksmingumo ribos arba neigiamas poveikis.

Farmakoterapija yra palanki joekonomiškumo{0}}efektyvumą ir patogumą, tačiau nepralaidus raginis sluoksnis labai riboja vietinio vaisto biologinį prieinamumą. Intralezinė injekcija apeina šį barjerą, bet įvedaadatos fobija, injekcijos skausmas, kintamas narkotikų plitimas ir audinių pažeidimas. MN pašalina visus šiuos trūkumus: sukuria vienodus mikrokanalus suminimalus nociceptorių įsitraukimas, įgalinkite savarankišką{0}}administravimą ir pasiekitegeresnis vaistų panaudojimas​be pirminio-metabolizmo ar virškinimo trakto degradacijos.

2. Mikroadatų klasifikacija

Remiantis vaistų tiekimo mechanizmais, MN skirstomi į penkis pagrindinius tipus:

3. Mikroadatos patologiniame randeGydymas

3.1 Narkotikų-nemokama (mechaninė) MN terapija

Pažymėtina, kad MN gali pasistengtiterapinis poveikis be jokios naudingos apkrovos-tik kontroliuojamas mechaninis odos audinio moduliavimas.

Yeo ir kt.​ sukūrė -be vaistų kietą MN masyvą, pagamintą išskystųjų kristalų polimeras (LCP). Išbandyta su triušio ausies HS modeliu, tai pavyko83,3% slopina odos sustorėjimą.

Tan ir kt.Kontroliuojamame tyrime įrodyta, kad -be narkotikų kietos MN buvo vartojamos daugsumažintas keloidų tūrisir sušvelnintas susijęsskausmas ir niežulys.

Zhang ir kt.suprojektuotas ašilko fibroino kieta MNir nustatė pagrindinį mechanizmą: mechaniškai jautraus geno sumažinimąANKRD1, rodantis sumažėjusį fibroblastų susitraukimą ir mechaninį įtempį. MN toliau slopinointegrin-FAK signalizacijos ašis, sumažina reguliavimąTGF- 1, -SMA, kolagenas I ir fibronektinas-dėl to pastebimai pagerėjo randų spalva, storis ir kietumas.

Lyginamasis tyrimas7 medžiagos(PMMA, PU, ​​PC, PLGA ir kt.) triušių ausyse visose MN grupėse randų storis žymiai sumažėjo. PMMA MN slopino kolageno nusėdimą, -SMA, Ki-67 ir TGF- 1 mRNR; PU slopina kolageną, -SMA ir Ki-67; PC tikslinis kolagenas, Ki-67 ir TGF- 1; PLGA sumažino kolageno kiekį, SMA ir TGF{10}}tai rodomedžiagų parinkimas tiesiogiai reguliuoja antifibrozinį veiksmingumą.

3.2 MN-Pagalbinė farmakoterapija

Kortikosteroidai

Triamcinolono acetonidas (TAC)-įkelti DMN veiksmingai sumažino randų kiekį ir sumažino TGF- 1 bei kolageno I reguliavimą.

Deckeris ir kt.gydė 5 nudegusius HS sergančius pacientusbetametazono{0}}įkelti DMN; visi jie ženkliai sumažėjoPOSAS (paciento ir stebėtojo randų vertinimo skalė)balai sunulis pranešto skausmo.

Chen ir kt.pristatytajunginys betametazonas​ per hidrogelio MN triušio modelyje sumažina randų kiekį, slopina kolageno I/III ir TGF{0}}, puikų biologinį suderinamumą ir kontroliuojamą išsiskyrimą.

Derinys: kortikosteroidai + verapamilis

Zhang ir kt.​ bendrai{0}}įkeltaTAC + verapamilis(kalcio kanalų blokatorius, slopinantis uždegimą ir kolageno sintezę) į DMN. Šis derinys pranoko bet kurį vaistą atskirai, sumažindamas rando storį ir TGF{1}} išraišką.

Kortikosteroidai + botulino toksinas A + HA

Klinikinis tyrimas parodė, kad po-intralezinės steroidų injekcijos, MN-tarpininkaujantBoNT-A + hialurono rūgštisSuteikė sinergetinį antifibrotinį poveikį, tuo pačiu sumažindamas steroidų -sukeltas nepageidaujamas reakcijas ir sumažindamas keloidų pasikartojimą.

5-fluorouracilas (5-FU)

Park ir kt.pristatymui naudojo CMN5-FU įkrautos nanodalelės​ į keloidus, -parodant neskausmingą savarankišką-skyrimą ir veiksmingą keloidinių fibroblastų slopinimą.

A ROS / MMP{0}}atsakingas MNpasiektas ilgalaikis 5-FU išsiskyrimas, slopinamas fibroblastų proliferacija, sumažintas kolageno nusėdimas irpertvarkė patologinio rando mikroaplinkąpašalindami ROS ir išeikvodami MMP.

Yang ir kt.suprojektuotas advisluoksnis MNsudvifazis išleidimas: greitas TAC išsiskyrimas (1 fazė) + ilgalaikis 5-FU išleidimas (2 fazė). Ši dviejų vaistų sistema padidino sinergiją, žymiai sumažindama fibroblastų aktyvumą, kolageno nusėdimą, randų tūrį, TGF- 1 ir kolageną I.

Bleomicinas

Xie ir kt.​ sukūrė bleomicinu{0}}prikrautus DMN, kurie sukėlė fibroblastų apoptozę ir slopino TGF- 1. odos barjeras atsigavo per3 valandos, patvirtinantis minimalų invaziškumą.

Tranilast

Chien ir kt.pakrautastranilast​ (antialerginis preparatas su antifibrotiniu TGF{0}} slopinimu) į MN triušio ausies HS. Rezultatai: sumažėjęs randų tūris ir sumažėjęs TGF- 1, kolageno I ir -SMA-reguliavimas, įveikęs prastą tranilasto tirpumą ir toksiškumą per burną.

Losartanas

Huang ir kt.inkapsuliuotaslosartanas​ (vartojimas per burną, kurį riboja hipotenzijos rizika) sergant DMN, veiksmingai slopinant fibroblastų proliferaciją / migraciją ir sumažinant TGF- 1, IL-6 ir kolageno I reguliavimą triušių modeliuose.

Tradicinė kinų medicina (TCM)

Šikoninas-DMN (Ning ir kt.): slopinamas HS fibroblastų gyvybingumas ir su randais susijusi baltymų ekspresija.

Protokatechualdehidas-DMN (Hao ir kt.): sukėlė fibroblastų apoptozę, sumažino kolageno kiekį ir slopina angiogenezę.

Galo rūgštis + kvercetinasdvifaziai DMN (Chen ir kt.): ankstyvas GA išsiskyrimas uždelstas proliferacija; vėlyvas QU leidimas išnaikino ROS. Kartu jie sumažino su randu{2}} susijusių genų reguliavimą ir slopino keloidų susidarymą.

3.3 MN-Medijuojama genų terapija

Genų terapija ištaiso nenormalią genų ekspresiją, tačiau pristatymo kliūtys išlieka. MN yra idealus transderminis kanalas.

Meng ir kt.pakrautasmiRNA{0}}modifikuotos funkcionalizuotos egzosomosį DMN. Sistema sumažino HS storį, pagerino fibroblastų pasiskirstymą ir kolageno išlyginimą bei sumažino reguliavimąTGF- 2, -SMA ir p-Smad2/3.

Wang ir kt.įdėtaTGF- RⅠ siRNRvidujeaukštyn konversijos nanodalelės (UCNP)MN viduje. Po beveik -infraraudonųjų spindulių sužadinimo siRNR buvo išleista į dermą, nutildydama tikslinę mRNR ir slopindama fibroblastų hiperproliferaciją bei kolageno perprodukciją.

3.4 MN-Pagalbinė fotodinaminė terapija (PDT)

PDT veiksmingumą riboja prastas fotosensibilizatoriaus įsiskverbimas irapsauginė autofagija.

Huang ir kt.kombinuotas ahialuronidazės{0}}pakrauta MN(padidinti 5-ALA prasiskverbimą) su ametforminas-įkeltas MN(slopina autofagiją). Sinergija sustiprino PDT citotoksiškumą, sumažino randų tūrį ir sumažino kolageno I bei TGF reguliavimą- 1.

Chen ir kt.inkapsuliuotas afotokatalitinis fotosensibilizatorius + chlorokvinas​ (autofagijos inhibitorius) didelio{0}}stiprumo MN. Tiesioginis gilus{2}}audinių tiekimas pagerino ROS susidarymą ir antifibrozinį poveikį, patvirtintą triušių HS modeliuose.

3,5 MN kartu su kitais būdais

Ferroptozę{0}}sukelianti MN(Zhao ir kt.): Suaktyvinami sidabro nanoklasteriai ir trigonelinas, įdėtas į ZIF-8 MNferroptozė-tarpininkaujanti sinerginė HS terapija triušių modeliuose.

MN + Sonoforezė​ (Yang ir kt.): Ultragarsu{1}}patobulintas MN tiekimas žymiai pagerino vaisto įsiskverbimo gylį keloidiniame audinyje.

MN + elektroporacija​ (Krina ir kt.): Sėkmingai išgydytas vienas keloidinis pacientas-, smarkiai padidinęs TAC įsiskverbimą ir sumažindamas skausmą.

4. Mikroadatos patologiniame randePrevencija

Ankstyvas aptikimas ir prevencinė intervencija yra galutinis randų valdymo tikslas. MN įgalina abu.

4.1 Ankstyvas aptikimas naudojant MN-pristatytus zondus

Miao ir kt.sukūrė anetoli-infraraudonųjų spindulių fluorescencinis molekulinis zondassuaktyvinoFAP-(per daug ekspresuojamas keloidiniuose fibroblastuose). MN-pagalbinis pristatymas įjungtastikslus keloidinių fibroblastų nustatymas prieš visišką pažeidimo vystymąsi.

Zheng ir kt.suprojektuotas anukleino rūgšties{0}}pagrįstas molekulinis zondasPristatomas per biologiškai skaidomus MN, kad būtų galima stebėti ir reguliuotiCTGF mRNRodos fibroblastuose. Išsiskyrusi siRNR slopino TGF- RⅠ → sumažino CTGF → neleido per daug nusodinti kolageno.

4.2 Profilaktinis genų nutildymas

Chun ir kt.sukūrė atiramino -modifikuota želatina / SPARC siRNR nanokompozitas MN. SPARC skatina fibrozę per kolageno gamybą. Šis MN nutildė SPARC pelės žaizdų modeliuose,sumažina kolageno nusėdimą gijimo metu, nesukeliant imuninio atsako-veiksmingai užkertant kelią patologiniam randų susidarymui.

5. Santrauka ir ateities perspektyvos

„Microneedle“{0}}pagrįstų pristatymo sistemų pasiūlymasneskausmingas, minimaliai invazinis, efektyvus, saugus ir{0}}patogus pacientuiPatologinių randų valdymo sprendimai. Esami tyrimai-, apimantys mechaninį moduliavimą, mono/kombinuotą farmakoterapiją, genų terapiją, PDT ir ferroptozės indukciją{2}}, nustatė MN kaipuniversali,{0}}daug mechanizmų platforma.

Tačiau pagrindiniai iššūkiai išlieka:

Stiprinimasmechaninis stiprumasnepažeidžiant biologinio suderinamumo

Tobulėjimasvaistų pakrovimo pajėgumasirformulės stabilumas

Pasiektierdvėlaikiškai tikslus atleidimo valdymas

Gamybos didinimas pagalSuderinamas su GMP{0}}sąlygos

Dirigavimasgriežti klinikiniai tyrimai​, kad būtų tiltas tarp suolo-iki-lovos

Kaipnaujos biomedžiagos, 3D spausdinimas ir DI{1}}pagrįstas dizainassuartėti, MN yra pasirengę atneštirevoliucinis pokytis​ patologinių randų gydymui ir prevencijai,{0}}pradedant tikrai tikslaus fibrozinių sutrikimų valdymo erą.